MICRO MESSAGGERI DA NOBEL
Il premio Nobel 2024 per la Medicina e la Fisiologia è stato assegnato a Victor Ambros e Gary Ruvkun. I due ricercatori, genetisti, hanno ricevuto il premio per la scoperta nel 1993 del microRNA e del suo funzionamento come regolatore del genoma.
Il DNA è il luogo, la molecola, in cui si conserva l’informazione genetica. Diffuso in ogni cellula del nostro corpo (così come in ogni essere vivente) il DNA, con la sua doppia elica, è il ricettario a cui ogni cellula attinge per produrre proteine. È parte dell’eredità che riceviamo dai nostri genitori biologici e per diversi anni si è creduto fosse un’eredità vincolante, un destino da cui non fosse possibile fuggire.
In realtà il DNA da solo non basta. Il suo utilizzo richiede anche un singolo filamento di RNA che, nei processi di trascrizione e traduzione, assume diverse forme per permettere alla cellula di acquisire l’informazione, trasportarla dove necessario e, infine, tradurla in una molecola complessa utile ai bisogni dell’organismo di cui fa parte.
È in questo processo – mutazioni a parte – che si è iniziata a scoprire la libertà dell’organismo rispetto all’informazione del DNA.
In primo luogo, la ricerca che oggi conosciamo come epigenetica scoprì che alcune proteine potevano bloccare, al bisogno, alcune parti del DNA impedendo che venisse trascritto in RNA messaggero (mRNA) e che, quindi, venisse utilizzato.
La scoperta del microRNA porta ulteriori sviluppi nella comprensione del rapporto complesso tra DNA, organismo e ambiente. I microRNA (miRNA) infatti sono una nuova classe di RNA non codificante, lunghi circa 22 basi nucleotidiche.
Essi agiscono come regolatori diffondendosi nella cellula (e fuori di essa) e bloccando – quando serve – l’mRNA già prodotto. Prima sapevamo che è possibile inviare o non inviare il messaggio, ora conosciamo anche la funzione cancella messaggio. Certo, tutti i componenti del gruppo vedranno la scritta “messaggio cancellato”.
Perché ci è voluto così tanto – dal 1993 al 2024 – perché a questa scoperta venisse riconosciuto il Nobel?
MESSAGGIO CANCELLATO. LA SCOPERTA DEI MIRNA DAL VERME ALL’ESSERE UMANO
La passione di Ambros e Ruvkun è il nematode, un vermicello, Caenorhabditis elegans. Vermicello portentoso perché (povero lui) il suo genoma è facilmente manipolabile, si riproduce velocemente ed è persino trasparente. È inoltre perfetto per lo studio dello sviluppo e della differenziazione cellulare: pur nella sua semplicità possiede già un sistema nervoso, un intestino e dei muscoletti. Oggetto dello studio dei due ricercatori, in due diversi laboratori, sono i geni lin-14 e lin-4 entrambi implicati nello sviluppo cellulare di C. elegans.
Ambros, Rosalind Lee e Rhonda Feinbaum riescono a clonare lin-4, scoprendo che funziona da regolatore, negativo, per lin-14. Non solo. È un gene corto e non codifica per nessuna proteina, la cosa al tempo era strana.
Ruvkun, nel frattempo, scopre che questa interazione – il fatto che lin-4 blocchi l’espressione di lin-14 – non avviene interrompendo la produzione di mRNA.
Nei primi anni ‘90 questo era ancora più strano! In qualche modo la regolazione avviene in un secondo momento.
I due laboratori di ricerca decidono nel 1992 di confrontare i risultati. Ne risulta che il piccolo RNA di lin-4 ha un codice complementare all’mRNA di lin-14. Sembrerebbe che il primo sia regolatore del secondo, e questa è una novità.
Queste osservazioni vengono pubblicate nel 1993 sulla rivista Cell e oggi, dopo 30 anni, valgono ai due ricercatori il premio Nobel (Wightman B., Ha I., Ruvkun G. 1993 e Lee R., Feinbaum R., Ambros V. 1993).
Lo stesso Ambros racconta che, in fondo, nessuno pensava questa fosse una scoperta apripista: il modello della genetica del tempo risultava sufficiente alla comprensione dei problemi posti al tempo.
Non solo. Questa interazione era riscontrata solo nel piccolo nematode e non c’era ragione di credere che fosse qualcosa di diffuso.
Nel 1994, alcuni ricercatori si chiedono se non possa essere qualcosa di più importante, ma la domanda cade quasi nel vuoto. Rosalind Lee continuerà a cercare altri esempi di questa regolazione, ma con scarso successo.
La tecnica di quegli anni non aiuta, è necessario infatti “camminare lungo il genoma” cercando per tentativi le sequenze che potrebbero appartenere a un miRNA (Ambros V. 2008).
Nel 2000, Ruvkun, guidato dalla curiosità – come dirà – rompe l’inerzia scoprendo un altro miRNA, prodotto dal gene let-7.
Questo è un gene che si è conservato lungo quasi tutta la catena evolutiva e fa presumere che questo modello di regolazione possa essere diffuso in altre piante e animali. (Pasquinelli A., Reinhart B. et al. 2000). Ambros e Lee continuano il loro lavoro iniziando a scoprire diversi miRNA.
Ambros racconta che pensava di essere tra i pochi, con Lee, se non l’unico, a cercare ancora i miRNA tra il ’96 e il 2000. Fino a quando nell’agosto del 2001 non riceve una richiesta da parte di Science: dovrebbe fare da revisore per un articolo di Tom Tuschl sulla scoperta di diverse decine di miRNA.
Fu un colpo per i ricercatori, che cercarono subito di sottomettere un articolo a Cell senza trovare l’interesse della rivista. Disperati andranno da Science, la rivista accorderà loro la pubblicazione in contemporanea se avessero inviato l’articolo entro un giorno. Ci riescono, anche se verrà giudicato un articolo decisamente scarno. Assieme a loro e a Tuschl su quel numero uscirà un terzo articolo sulla scoperta di nuovi miRNA (Ambros V. 2008).
Tra i diversi miRNA scoperti, molti sono stati trovati nel corpo umano.
Il mondo della ricerca inizia a comprendere il potenziale di questi regolatori, così generici e così diffusi. I miRNA regolano finemente il rapporto tra genoma, sviluppo cellulare e rapporto tra organismo e ambiente. Alcune espressioni patologiche di un miRNA possono prodursi in tumori, anche in età infantile come nella rara sindrome di DICER1.
OLTRE IL MECCANISMO. DUBBI ,TERAPIE, COMPORTAMENTO E SVILUPPI FUTURI
Oggi i miRNA sono una realtà ormai attestata nella ricerca medica e il Nobel per la Medicina a Ambros e Ruvkun conferma e ribadisce l’interesse diffuso per questo campo di ricerca.
Nel database si trovano 48.860 diversi miRNA diffusi in 270 organismi. Il meccanismo di produzione di un miRNA, la sua espressione come regolatore, l’interazione con i diversi geni sono ormai sufficientemente chiari (Shang R., Lee S. et al. 2023).
Delle terapie farmacologiche mirate sembrano dare effetti (rimpiazzare un miRNA assente a esempio), ma i risultati dei trial sono ancora controversi. Alcuni di questi evidenziano una grande efficacia (pur se correlativa), altri al contrario danno risultati nulli, quando non tossici per l’organismo (Ho P. T. B., Clark, I. M., Le L. T. T. 2022).
Propaganda farmacologica a parte, sembra interessante comprendere il ruolo di questi piccoletti nel rapporto con l’organismo intero e i suoi bisogni.
In tal senso, sono rilevanti gli studi che cercano di comprendere la funzione regolatrice all’interno di un meccanismo di feedback negativo nei neuroni dopaminergici del mesencefalo. Cellule implicate in comportamenti complessi come quelli di ricompensa o di dipendenza e che vengono a mancare via via che si sviluppano patologie come il Parkinson. Uno studio germinale ma che cerca di tracciare una correlazione tra comportamenti e espressione genetica coinvolgendo il miRNA. (Kim J., Inoue K, Ishii, J. et al. 2007).
Allo stesso modo i miRNA sembrano poter diventare utili biomarcatori.
La loro diffusione in tutto il corpo potrebbe renderli adeguati per lo sviluppo di nuove tecniche diagnostiche per le più diverse patologie, oltre che per lo studio di trattamenti. Anche qui gli studi sono appena agli inizi e per far sì che si sviluppino è necessario comprendere il comportamento dei miRNA Loganathan T., Doss G. 2023).
In ultimo va citata un’osservazione sui miRNA che si può ritenere affascinante: sono stati trovati infatti miRNA ragionevolmente stabili in uno studio comparato sul latte materno.
Per i ricercatori, questi avrebbero il potenziale per venire assorbiti dall’intestino e una delle ipotesi è che si potrebbe avere il passaggio di una continua “comunicazione” di informazioni su comportamenti possibili, sui modi di regolare quel genoma che ci è stato lasciato in eredità (Tingo L., Ahlberg E. 2021).
BIBLIOGRAFIA
- https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/prize-announcement/
- https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/advanced-information/
- Weiss C., Ito, K et al. (2017) “A Macro View of MicroRNAs: The Discovery of MicroRNAs and Their Role in Hematopoiesis and Hematologic Disease” in Int Cell Mol Biol, 334: 99-175.
- Kim J., Inoue K, Ishii, J. et al. (2007) “A microRNA feedback circuit in midbrain dopamine neurons” in Science 317 (5482): 1220-1224.
- Pasquinelli A., Reinhart B. et al. (2000) “Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA” in Nature 408: 86-89.
- Wightman B., Burglin T. et al. (1991) “Negative regulatory sequence in the lin-14 3’-untranslated region are necessary to generate a temporal switch during Caenorhabditis elegans development” in Genes & Development 5:1813-1824.
- Bartel D. (2004) “MicroRNAs: Genomics, Biogenesis, Mechanism, and Function” in Cell 116: 281-297.
- Shang R., Lee S. et al. (2023) “microRNAs in action: biogenesis, function and regulation” in Nat Rev Genet 24(12): 816-833.
- Ho P. T. B., Clark, I. M., Le L. T. T. (2022) “MicroRNA-Based Diagnosis and Therapy” in Int J Mol Sci 23: 7167.
- Tingo L., Ahlberg E. (2021) “Non-Coding RNAs in Human Breast Milk: A Systematic Review” in Frontiers of Immunology 12: 725323.
- Loganathan T., Doss G. (2023) “Non-coding RNAs in human health and diseases as biomarkers and therapeutic targets” in Functional & Integrative Genomics 23: 33.
- Wightman B., Ha I., Ruvkun G. (1993) “Posttranscriptional Regulation of the Heterochronic Gene lin-14 by lin-4 Mediates Temporal Pattern Formation in elegans” in Cell 75: 855-862.
- Lee R., Feinbaum R., Ambros V. (1993) “The elegans Heterochronic Gene lin-4 Encodes Small RNAs with Antisense Complementarity to lin-14” in Cell 75: 843-854.
- Ambros V. (2008) “The evolution of our thinking about microRNAs” in Nature Medicine 14 (10): 1036-1040.
